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技術服務完善的多組學（DNA\RNA\蛋白）檢測平臺
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2024
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淺談組織原位多重免疫熒光的藥物伴隨診斷應用
023年5月，美國FDA 已授予一款針對DDR激酶CHK1和CHK2的第二代雙重抑制劑ACR-368(prexasertib)單一療法快速通道資格，2023年11月，以開發腫瘤精準治療為目的的美國Acrivon Therapeutics宣布完成1億美元的B輪融資，推進其公司在同年6月獲得FDA批準的ACR-368藥物的II期臨床試驗，用以治療卵巢癌，子宮內膜癌以及尿路上皮癌。
2023年5月，美國FDA 已授予一款針對DDR激酶CHK1和CHK2的第二代雙重抑制劑ACR-368(prexasertib)單一療法快速通道資格，2023年11月，以開發腫瘤精準治療為目的的美國Acrivon Therapeutics宣布完成1億美元的B輪融資，推進其公司在同年6月獲得FDA批準的ACR-368藥物的II期臨床試驗，用以治療卵巢癌，子宮內膜癌以及尿路上皮癌。值得注意的是，該藥物II期臨床試驗使用到該公司的一項以空間原位多靶點檢測技術(mIF)名為Oncosignature作為腫瘤篩選入組方法。該技術是基于Acrivon Therapeutics公司的一項名為Acrivon Predictive Precision Proteomics (AP3)的高通量質譜篩選出關鍵靶點后，建立下游的組織原位多靶點檢測技術。作為國際知名空間多組學技術公司Akoya Biosciences的partner，Acrivon使用空間原位多靶點檢測技術進行ACR-368的伴隨診斷開發，該報道是筆者讀到的首例公開報道的使用組織原位多重免疫熒光檢測技術進行藥物伴隨診斷(CDx)的相關研究。
在一項針對該項目的相關訪談中Acrivon的CEO Peter Blume-Jensen表示在過去的幾年中，有50多種靶向單突變靶點蛋白的藥物獲得FDA的加速批準通道，例如治療攜帶BRAF突變的轉移性黑色素瘤的佐博伏/Zelboraf® (維羅非尼，vemurafenib)和以克唑替尼/Xalkori® (crizotinib)為代表的治療EML4-ALK基因融合的肺癌藥物等。但是這些單基因突變引發的癌癥只占腫瘤群體的10%。對于約90%存在復雜基因改變的腫瘤病人，需要使用其他方法對藥物療效進行評估。通過AP3蛋白質譜篩選后，Acrivon開發了一個包含了三靶點的OncoSignature(空間多靶點)檢測技術，用于評估藥物療效。在卵巢癌病人接受了ACR-368的回顧性活檢樣本中，結果顯示有這三個生物標記物蛋白陽性的病人表現出明顯的治療反應性。作為partner的Akoya Biosciences的CEO Brian McKelligon表示在上游研究領域需要盡可能多地觀察組織中的靶點，但是到達下游的轉化和臨床應用領域，多重免疫熒光(mIF，mutiplex immunohistochemistry or multiplex immunofluorescence)成為臨床試驗更加契合的檢測模式。同時這類檢測技術還需要保證結果的準確性及可重復性。
兩位受訪CEO都認為在較多潛在有效的腫瘤藥物的研究中，亟需有效方法對病人進行篩選，沒有適合對應療效藥物的病人群體，這些藥物即使有效也無法被證實并得到獲批。而隨著mIF技術的開發，針對復合靶點作為病人入組篩選標準成為可能，并已被用于藥物的臨床試驗及伴隨診斷的開發。
在藥物研發的病人篩選過程中，例如免疫抗體藥物聯用以及基于空間微環境重塑為基礎的藥物類開發中，存在著篩選多個靶點組合以尋找符合適應癥病人的需求。在有些ADC藥物的研究中，需要確認入組病人陽性靶點所在細胞是否為腫瘤細胞;即使在腫瘤靶向藥物入組病人的篩選中，判斷靶點陽性腫瘤的占比以及其他異質腫瘤的特點(是否其他靶點陽性或者存在免疫檢測點等)也有助于病人篩選入組及方案選擇。而在這類病人篩選中，多重免疫熒光檢測技術的優勢在于
1)可以在一張切片上實現多個靶點共同檢測，節省樣本;
2)可以實現多靶點共陽的計數和百分比計算;
3)可以實現標記物間空間距離的相關分析(圖1)，故使用多重熒光免疫組化技術有著傳統免疫組化(IHC)無法超越的優勢。
除此之外在多項研究中也證明，治療獲益人群的篩選不止與腫瘤細胞相關，與周圍免疫細胞的類型、豐度及空間特征都有一定的相關性，這也指明了在實際藥物研發中，越來越多的臨床實驗將組織空間原位信息的解析列入入組篩選的條件之一。
與目前的高通量原位檢測技術相比，組織原位的低通量多靶點檢測存在臨床端應用優勢，歸納起來包括：
1)無一抗同時加入導致的空間位阻影響;
2)可以進行百倍以上的信號放大;
3)不存在一抗攜帶核酸離體建庫擴增時的擴增偏好;
4)靶點有限故易于設立質控;
5)現有開發好的數據分析軟件可實現靶點的表型(單陽，多陽)及空間距離等分析，從而為染色結果與病人疾病進展，用藥相關性研究提供了可以量化的依據。故mIF更加適合藥物開發以及臨床病理大規模樣本的檢測以及結果的醫用價值挖掘。
菲諾維康團隊具有超過10年國際創新技術在轉化醫學及新藥開發領域研究經驗，團隊覆蓋臨床醫學、病理學、生物信息分析、人工智能識別等領域，圍繞空間多組學創新技術平臺在組織病理、腫瘤研究及診斷應用、輔助治療決策等方面開展產品研發、轉化和商業推廣。公司擁有基于RNA和蛋白兩個檢測分子水平的空間多組學技術平臺，為臨床及制藥公司提供專業級組織病理檢測、生物標志物開發及抗體鑒定、腫瘤組織微環境研究、空間表型數據分析整體化解決方案。
公司自主開發的多重免疫熒光檢測試劑盒產品，結合豐富的panel組合方案及檢測流程定制經驗，保證了mIF檢測結果的準確性及穩定性。下圖為菲諾維康針對于客戶定制化panel，在染色結果的區域識別、表型識別、空間距離分析流程，并可將該數據應用與患者分組及療效評估，實現組織微環境從檢測、數據處理到分析報告的精準醫學整體解決方案，為臨床轉化醫學及藥企提供高質量的產品及服務。
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